Um decepção para fãs e alegira para outros. Com muitas mudanças do Survival Horror para ação entre outros…

Ele foi um explicação que os zombies estão extintos da série e novos monstros mais chamado de Ganados. Como não é um vírus, mas um parasitas chamado Las Plagas que fica dentro do corpo do hospederio que pode corre, pegua objetos e ter um pouco de resistência as balas, mas com os nervos do corpo ativos ele sente dor ao tira corpo ou pernas, conversa entre eles e sempre estão em grupos. Diferente do zombi que anda lento e tem resistência as balas ao menos se atira na testa. E eles são imunes ao fogo e Las Plagas (nome dado ao parasita no jogo) são alguns que tem está imunidade e outros que são os fracos morrem ao joga um granada de fogo ou usa lamparina em cima deles.

O protagonista é Leon Scott Kennedy sobrevivente da Raccon City do jodo Resident Evil 2. A missão dele e resgata filha do presidente Ashley Graham que deve esta em algum luga na Espanha. Aparição de personagens novos e alguns que Leon já conhece. Como Luis Sera um policial que trabalha na proximidades da vila Espanha morto nas mãos de Saddler, Ada Wong que trabalha para Wesker ex-namorada do Leon e no final da história ela consegue a mostra da Las Plagas e Jack Krauser gosta de facas, de fazer armadilhas e armas automaticas de pequeno porte ex-companheiro de Leon . Ele aparece como inimigo em cenas de ação e por fim combate como chefe do jogo tenta imita os movimentos do Wesker, mas no fim morre.

O chefão da drama é Saddler. Ele é o criado de Las Plagas (não tem ligação com a impresa Umbrella) e líder do culto religioso Los Iluminados, ele manipulou Salazar é um anão de jardim e fraco que sempre anda com dois guarda-costa, mas no final este lixos morrem para espalhar as Las Plagas pela região. O Saddler tem o controle total sobre os Ganados e criaturas. Tanto que ele é consegue se transforma em um monstro.