Este jogo não muda nada. Com mesmo monstro da série anterio (zumbis), mas com novas criaturas.

Três meses após o acidente de Raccon City. Claire Redfeild invade a Umbrella Corporation, em Paris. Em busca de alguns documentos para sabe aonde está o seu irmão, mas foi presa e levada em uma Ilha Rockfort (fica próximo da América do Sul). Que pertence a impressa. Aonde Claire está presa ocorre uma explosão e fica sem luz. Ao acende o isqueiro ela vê Rodrigo Juan Raval trabalha de segurança para Umbrella e responsável pela prisão da Claire. No momento ele a libera da cela e pede para sair do local. Claire sabendo que ele esta ferido sai sem questiona. Lá fora! Ela ver que os mortos estão voltando a vida. Então que ela percebe que o vírus foi liberado na Ilha. E começa uma novo terror, e ela vai quere sobrevive e sai viva da ilha.

No inicio do jogo ela encontra Steve Burnside que é um prisioneiro da Ilha Rockfort. E também teve a família destruída pela Umbrella. E os dois vão trabalha juntos para fugirem vivos da ilha.

Andado na ilha. Claire vê outro sobrevivente Alfred Ashford um bicha com problemas mentais, herdeiro da impressa Umbrella. Ele culpa a Claire com tudo o que ocorreu na Ilha. Ate a morte da irmã é um mentira.

Modo resumo ativo.
Depois de muito bláblá! O Alfred revê sua irmã em um câmara criogênica. Quando Alexia acorda e o seu irmão morre. Ela fica com muito raiva e se transforma em monstro com tentáculo para pega veículo. Aonde está Claire e Steve o emo e o bicha estava brigando com armas dando uma de Matrix e os dois sairam perdendo. Os dois consegue fugi da Alexia. O vírus T-Veronica  em Alexia foi um mutação perfeita. Ela pode volta a sua forma humana.

Agora a estrelinha da Capcom vai aparace Em outra lugar, Chris Redfeild chega a Ilha Rockfort procurando a irmã, após receber um e-mail do emo Leon S. Kennedy, dizendo que Claire o estava procurando. Ele encontra Rodrigo que fala de um jovem, que ele a libertou. Mas ao termina a conversa Rodrigo é morto por um monstro. Em um cena aparace o Albert Wesker o cara master em fazer o movimentos do Matrix. Ele é o causado do caos na ilha e esta na procura da T-Veronica. Que está no corpo da Alexia, mas como ela despertou vai fica muito difícil para ele pega.

O Steve se transforma aparecia réptil emo gigantesco. Ele tenta mata Claire, mas ele recupera a consciência e corta o tentáculo com um machado e morre dizendo “eu te amo”.

Chris vai enfrenta Alexia junto com sua irmã, e depois quando ela está mudando de forma. Chris dá um ordem para sua irmã para fugir. E ele mata a Alexia na forma completa. O Wesker usa Chaire como um refém. E Chris fala para libera-la, e Chris fala “se nós dois lutar agora morremos”. E os irmãos conseguem escapa da Ilha.